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研究概要

私は生体防御機構である免疫系の中で、最も重要で本質的な現象である獲得免疫における病原体の侵入に反応して起こる抗体の多様化について、その全貌を明らかにしました。 抗原特異的抗体が作られる過程では、一つの抗原に対して種類の異なる複数の抗体が産生されるクラススイッチと呼ばれる変化と、さらに抗原とよりよく反応するよう、抗体のアミノ酸配列の微調整(体細胞突然変異)が起こります。 クラススイッチが抗体の主体であるH 鎖のゲノム遺伝子の組み換えと切除によって生じることを発見するとともに、H 鎖抗体遺伝子を単離し解析することによって、同一の遺伝子上に連結して存在するH鎖抗体遺伝子の各部分が、特殊な反復配列を介した遺伝子組み換えによってクラススイッチがおこる事実を証明しました。

それに加えて、自ら発見したリンパ球のもつ免疫抑制分子PD-1受容体に対する阻害剤が、癌細胞に対する免疫反応を著しく増強させ、強い抗癌作用を示すことをマウスを使って明らかにしました。 この知見をもとにヒト型PD-1抗体を作り、がん研究に応用することを提案し、企業の参入を得て2006年ヒト型PD-1抗体の作製が行われました。 その後治験が進みPD-1抗体はメラノーマの治療薬として2014年6月にPMDAによって承認されました。 2020年6月現在、肺がん、腎がん、ホジキンリンパ腫、頭頚部がんなど15種類以上のがん腫の治療薬として認可されています。 さらに私たちはマウスモデルでミトコンドリアの活性化剤との組合せでPD−1抗体の抗がん効果が著しく上昇することを発見し、臨床試験を進めています。 世界中では1,000件以上のPD-1抗体と各種薬剤の組合せによる各種がん腫治療への治験が進行中です。

略 歴

本庶 佑 ( ほんじょ たすく ) 
1942年1月27日生 (京都市)

学 歴

1960年 4月1日
京都大学医学部進学課程入学
1962年 3月31日
同 修了
1962年 4月1日
同 専門課程入学
1966年 3月24日
同 卒業
1966年 4月1日
京都大学医学部附属病院にて実施修練開始
1967年 3月31日
同 修了
1967年 4月1日
京都大学大学院医学研究科(生理系専攻)
1967年 10月17日
医師国家試験合格
1968年 1月20日
医師免許証下付
1971年 3月23日
京都大学大学院医学研究科修了
1975年 1月23日
(京都大学)医学博士

職 歴

1971年4月1日
京都大学医学部副手(医化学教室)
1971年9月1日
米国カーネギー研究所発生学部門 客員研究員
1973年7月1日
米国NIH(NICHD分子遺伝学研究室)客員研究員
1974年11月1日
東京大学医学部助手 (栄養学教室)
1977年4月~6月
米国NIH(NICHD分子遺伝学研究室)客員研究員
1979年12月1日
大阪大学医学部教授(遺伝学教室)
1982年4月1日~
1983年3月31日
京都大学医学部教授併任(免疫研究施設)
1984年3月1日
京都大学医学部教授(医化学教室)
1988年4月8日~
1997年2月28日
京都大学遺伝子実験施設、施設長併任
1989年10月1日~
1998年3月31日
弘前大学医学部教授併任(脳神経疾患研究施設遺伝子工学部門)
1995年4月1日
京都大学大学院医学研究科教授(分子生物学)
1996年10月1日~
京都大学大学院医学研究科長・医学部長併任
2000年9月30日
同 任期満了
1999年4月1日~
2004年3月31日
高等教育局科学官併任
2002年10月1日~
京都大学大学院医学研究科長・医学部長併任
2004年9月30日
同 任期満了
2004年4月1日
日本学術振興会学術システム研究センター所長併任
2005年4月1日
京都大学大学院医学研究科寄附講座特任教授(免疫ゲノム医学講座)
2006年6月26日
京都大学大学院医学研究科寄附講座客員教授(免疫ゲノム医学講座)
2006年6月26日
内閣府 総合科学技術会議 議員
2012年4月~
静岡県公立大学法人理事長
2015年4月~
京都大学大学院医学研究科連携大学院講座客員教授(免疫ゲノム医学講座)
2015年7月~
先端医療振興財団(現 神戸医療産業都市推進機構)理事長
2017年5月~
京都大学高等研究院特別教授
2017年5月~
静岡県公立大学法人顧問
2020年4月~
京都大学大学院医学研究科附属がん免疫総合研究センター センター長

学 位

医学博士 (1975年1月23日)

受 賞

1978年11月
日本生化学会奨励賞
1981年11月
野口英世記念医学賞
1982年1月
朝日賞
1984年11月
大阪科学賞
1984年11月
木原賞(日本遺伝学会)
1985年1月
ベルツ賞
1988年6月
米国免疫学会名誉会員
1988年11月
武田医学賞
1991年6月
フォガティースカラー(NIH)
1992年10月
ベーリング北里賞
1994年3月
上原賞
1996年6月
恩賜賞・学士院賞
2000年11月
文化功労者
2001年5月
米国科学アカデミー外国人会員
2003年8月
ドイツ自然科学者アカデミー・レオポルディナ会員
2005年12月
日本学士院会員
2012年
ドイツ ロベルト・コッホ賞
2013年
文化勲章
2014年
台湾唐奨教育基金会  第一回唐奨(バイオ医薬分野)
2014年
アメリカ合衆国Cancer Research Instituteウィリアム・コーリー賞
2014年
日本癌学会 第4回JCA-CHAOO賞
2015年
Richard V. Smalley, MD Memorial Award, Society for Immunotherapy of Cancer
2016年
京都賞基礎科学部門
2016年
慶應医学賞
2016年
トムソン・ロイター引用栄誉賞 (現クラリベイト・アナリティクス引用栄誉賞)
2017年
復旦・中植科学賞
2017年
ウォーレン・アルパート財団賞
2018年
ノーベル生理学・医学賞
2018年
京都府特別栄誉賞
2018年
富山市名誉市民
2018年
宇部市民栄誉賞
2018年
京都市名誉市民
2018年
富山県特別栄誉賞
2019年
神戸市名誉市民
2019年
山口県民栄誉賞
2019年
静岡県民栄誉賞

所属学会

  • 日本免疫学会 名誉会員 (学会会長 1999-2000)
  • 日本分子生物学会
  • 日本生化学会 名誉会員
  • 国際生化学・分子生物学会 (学会会長 2006)
  • 日本インターフェロン・サイトカイン学会 名誉会員
  • 日本医学会 (第29回日本医学会総会2015 関西 副会頭)
  • 日本癌学会 日本人名誉会員
  • 日本薬学会 名誉会員

発表論文 (代表的なものを抜粋)

●免疫グロブリン遺伝子と、クラススイッチ組み換えに関する研究

  • 1. Organization of immunoglobulin heavy chain genes and allelic deletion model. Honjo, T. and Kataoka, T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 75 2140-2144 (1978)
  • 2. Cloning and complete nucleotide sequence of mouse imunoglobulin g1 chain gene. Honjo, T., Obata, M., Yamawaki-Kataoka, Y., Kataoka, T., Kawakami, T., Takahashi, N. and Mano, Y. Cell 18 559-568 (1979)
  • 3. Rearrangement of immunoglobulin g1-chain gene and mechanism for heavy-chain class switch. Kataoka, T., Kawakami, T., Takahashi, N. and Honjo, T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77 919-923 (1980)
  • 4. Deletion of immunoglobulin heavy chain genes from expressed allelic chromosome. Yaoita, Y. and Honjo, T. Nature 286 850-853 (1980)
  • 5. Repetitive sequences in class-switch recombination regions of immunoglobulin heavy chain genes. Kataoka, T., Miyata, T. and Honjo, T. Cell 23 357-368 (1981)
  • 6. Switch region of the immunoglobulin Cg gene is composed of simple tandem repetitive sequences. Nikaido, T., Nakai, S. and Honjo, T. Nature 292 845-848 (1981)
  • 7. Ordering of mouse immunoglobulin heavy chain genes by molecular cloning. Shimizu, A., Takahashi, N., Yamawaki-Kataoka, Y., Nishida, Y., Kataoka, T. and Honjo, T. Nature 289 149-153 (1981)
  • 8. Organization of the constant-region gene family of the mouse immunoglobulin heavy chain. Shimizu, A., Takahashi, N., Yaoita, Y. and Honjo, T. Cell 28 499-506 (1982)
  • 9. Cloning of cDNA encoding the murine IgG1 induction factor by a novel strategy using SP6 promoter. Noma, Y., Sideras, P., Naito, T., Bergstedt-Lindquist, S., Azuma, C., Severinson, E., Tanabe, T., Kinashi, T., Matsuda, F., Yaoita, Y. and Honjo, T. Nature 319 640-646 (1986)
  • 10. Cloning of complementary DNA encoding T-cell replacing factor and identity with B-cell growth factor II. Kinashi, T., Harada, N., Severinson, E., Tanabe, T., Sideras, P., Konishi, M., Azuma, C., Tominaga, A., Bergstedt-Lindquist, S., Takahashi, M., Matsuda, F., Yaoita, Y., Takatsu, K. and Honjo. T. Nature 324 70-73 (1986)
  • 11. Circular DNA is excised by immunoglobulin class switch recombination. Iwasato, T., Shimizu, A., Honjo, T. and Yamagishi, H. Cell 62 143-149 (1990)
  • 12. Signal sequence trap: cloning strategy for secreted proteins and type I membrane proteins. Tashiro, K., Tada, H., Heilker, R., Shirozu, M., Nakano, T. and Honjo, T. Science 261 600-603 (1993)
  • 13. The complete nucleotide sequence of the human immunoglobulin heavy chain variable region locus. Matsuda, F., Ishii, K., Bourvagnet, P., Kuma, K., Hayashida, H., Miyata, T. and Honjo, T. J. Exp. Med. 188 2151-2162 (1998)
  • 14. Target specificity of immunoglobulin class switch recombination is not determined by nucleotide sequences of S regions. Kinoshita, K., Tashiro, J., Tomita, S., Lee, C-G. and Honjo, T. Immunity 9 849-858 (1998)
  • 15. Specific expression of activation-induced cytidine deaminase (AID), a novel member of the RNA editing deaminase family in germinal center B cells. Muramatsu, M., Sankaranand, V. S., Anant, S., Sugai, M., Kinoshita, K., Davidson, N. O. and Honjo, T. J. Biol. Chem. 274 18470-18476 (1999)
  • 16. Class switch recombination and hypermutation require activation- induced cytidine deaminase (AID), a potential RNA editing enzyme. Muramatsu, M., Kinoshita, K., Fagarasan, S., Yamada, S., Shinkai, Y. and Honjo, T. Cell 102 553-563 (2000)
  • 17. Activation-induced cytidine deaminase (AID) deficiency causes the autosomal recessive form of the hyper-IgM syndrome (HIGM2). Revy, P., Muto, T., Levy, Y., Geissmann, F., Plebani, A., Sanal, O., Catalan, N., Forveille, M., D.-Lagelouse, R., Gennery, A., Tezcan, I., Ersoy, F., Kayserili, H., Ugazio, A.G., Brousse, N., Muramatsu, M., Notarangelo, L.D., Kinoshita, K., Honjo, T., Fischer, A. and Durandy, A. Cell 102 565-575 (2000)
  • 18. AID is required to initiate Nbs 1/??H2AX focus formation and mutations at sites of class switching. Petersen, S., Casellas, R., Reina-S-M, B., Chen, H., Difilippantonio, M., Wilson, P., Hanitsch, L., Celeste, A., Muramatsu, M., Pilch, D., Redon, C., Ried, T., Bonner, W., Honjo, T., Nussenzweig, M. and Nussenzweig, A. Nature 414 660-665 (2001)
  • 19. In situ class switching and differentiation to IgA-producing cells in the gut lamina propria. Fagarasan, S., Kinoshita, K., Muramatsu, M., Ikuta, K. and Honjo, T. Nature 413 639-643 (2001)
  • 20. Variable deletion and duplication at recombination junction ends: implication for staggered double-strand cleavage in class switch recombination. Chen, X., Kinoshita, K. and Honjo, T. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98 13860-13865 (2001)
  • 21. The AID enzyme induces class switch recombination in fibroblasts. Okazaki, I., Kinoshita, K., Muramatsu, M., Yoshikawa, K. and Honjo, T. Nature 416 340-345 (2002)
  • 22. The AID enzyme induces hypermutation in an actively transcribed gene in fibroblasts. Yoshikawa, K., Okazaki, I., Eto, T., Kinoshita, K., Muramatsu, M., Nagaoka, H. and Honjo, T. Science 296 2033-2036 (2002)
  • 23. Constitutive expression of AID leads to tumorigenesis. Okazaki, I., Hiai, H., Kakazu, N., Yamada, S., Muramatsu, M., Kinoshita, K. and Honjo, T. J. Exp. Med. 197 1173-1181 (2003)
  • 24. AID mutant analyses indicate requirement for class-switch-specific cofactors. Ta, V-T., Nagaoka, H., Catalan, N., Durandy, A., Fischer, A., Imai, K., Nonoyama, S., Tashiro, J., Ikegawa, M., Ito, S., Kinoshita, K., Muramatsu, M. and Honjo, T. Nature Immunol. 4 843-848 (2003)
  • 25. Uracil DNA glycosylase activity is dispensable for immunoglobulin class switch. Begum, N. A., Kinoshita, K., Kakazu, N., Muramatsu, M., Nagaoka, H., Shinkura, R., Biniszkiewicz, D., Boyer, L. A., Jaenisch, R. and Honjo, T. Science 305 1160-1163 (2004)
  • 26. AID-induced decrease in topoisomerase 1 induces DNA structural alteration and DNA cleavage for class switch recombination.Kobayashi M, Aida M, Nagaoka H, Begum NA, Kitawaki Y, Nakata M, Stanlie A, Doi T, Kato L, Okazaki IM, Shinkura R, Muramatsu M, Kinoshita K, Honjo T.Proc Natl Acad Sci U S A. 106:22375-80 (2009)
  • 27. Histone3 lysine4 trimethylation regulated by the facilitates chromatin transcription complex is critical for DNA cleavage in class switch recombination. Stanlie A, Aida M, Muramatsu M, Honjo T, Begum NA.Proc Natl Acad Sci U S A. 107:22190-5 (2010)
  • 28. Mice carrying a knock-in mutation of Aicda resulting in a defect in somatic hypermutation have impaired gut homeostasis and compromised mucosal defense. Wei M, Shinkura R, Doi Y, Maruya M, Fagarasan S, Honjo T. Nat Immunol. 12:264-70 (2011)
  • 29. The AID dilemma: infection, or cancer? Honjo T, Kobayashi M, Begum N, Kotani A, Sabouri S, Nagaoka H. Adv Cancer Res. 113:1-44 (2012)
  • 30. Nonimmunoglobulin target loci of activation-induced cytidine deaminase (AID) share unique features with immunoglobulin genes. Kato L, Begum NA, Burroughs AM, Doi T, Kawai J, Daub CO, Kawaguchi T, Matsuda F, Hayashizaki Y, Honjo T. Proc Natl Acad Sci U S A. 109 :2479-84 (2012)
  • 31. Chromatin reader Brd4 functions in Ig class switching as a repair complex adaptor of nonhomologous end-joining. Stanlie A, Yousif AS, Akiyama H, Honjo T, Begum NA. Mol Cell 55:97-110 (2014)
  • 32. Identification of DNA cleavage- and recombination-specific hnRNP cofactors for activation-induced cytidine deaminase. Hu W, Begum NA, Mondal S, Stanlie A, Honjo T. Proc Natl Acad Sci U S A. 112:5791-6 (2015)
  • 33. Chromatin remodeller SMARCA4 recruits topoisomerase 1 and suppresses transcription-associated genomic instability. Husain,A., Begum, NA., Taniguchi, T., Taniguchi, H., Kobayashi, M. and Honjo, T. Nature Communications 7, Article number:10549. doi:10.1038/ncomms10549

●免疫抑制受容体PD-1に関する研究

  • 1. Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death. Ishida, Y., Agata, Y., Shibahara, K. and Honjo, T. EMBO J. 11 3887-3895 (1992)
  • 2. Development of lupus-like autoimmune disease by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor. Nishimura, H., Nose, M., Hiai, H., Minato, N. and Honjo, T. Immunity 11 141-151 (1999)
  • 3. Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation. Freeman, G. J., Long, A. J., Iwai, Y., Bourque, K., Chernova, T., Nishimura, H., Fitsz, L. J., Malenkovich, N., Okazaki, T., Byrne, M. C., Horton, H. F., Fouser, L., Carter, L., Ling, V., Bowman, M. R., Carreno, B. M., Collins, M., Wood, C. R. and Honjo, T. J. Exp. Med. 192 1027-1034 (2000)
  • 4. PD-L2, a novel B7 homologue, is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation. Latchman, Y., Wood, C., Chernova, T., Borde, M., Chernova, I., Iwai, Y., Malenkovich, N., Long, A., Bourque, K., Boussiotis, V., Nishimura, H., Honjo, T., Sharpe, A. and Freeman, G. Nature Immunol. 2 261-268 (2001)
  • 5. Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor deficient mice. Nishimura, H., Tanaka, Y., Okazaki, T., Nakatani, K., Hara, M., Matsumori, A., Sasayama, S., Hiai, H., Minato, N. and Honjo, T. Science 291 319-322 (2001)
  • 6. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. Iwai, Y., Shida, M., Tanaka, Y., Okazaki, T., Honjo, T. and Minato, N. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99 12293-12297 (2002)
  • 7. Autoantibodies against cardiac troponin I are responsible for the dilated cardiomyopathy in PD-1 deficient mice. Okazaki, T., Tanaka, Y., Nishio, R., Mitsuie, T., Mizoguchi, A., Jian, W., Ishida, M., Matsumori, A., Minato,. N. and Honjo, T. Nature Medicine 9 1477-1483 (2003)
  • 8. Rejuvenating exhausted T cells during chronic viral infection. Okazaki, T. and Honjo, T. Cell. 124(3):459-61 (2006)
  • 9. Programmed cell death 1 ligand 1 and tumor-infiltrating CD8+ T lymphocytes are prognostic factors of human ovarian cancer. Hamanishi, J., Mandai, M., Iwasaki, M., Okazaki, T., Tanaka, Y., Yamaguchi, K., Higuchi, T., Yagi, H., Takakura, K., Minato, N., Honjo, T. and Fujii, S. PNAS. 104(9):3360-5 (2007)
  • 10. TRIM28 prevents autoinflammatory T cell development in vivo. Chikuma, S., Suita, N., Okazaki, IM., Shibayama, S. and Honjo, T. Nat Immunol. 13(6):596-603 (2012)
  • 11. A rheostat for immune responses: the unique properties of PD-1 and their advantages for clinical application. Okazaki, T., Chikuma, S., Iwai, Y., Fagarasan, S. and Honjo, T. Nat Immunol. 14(12):1212-8 Review (2013)

●Notch受容体の核内標的分子であるRBP-Jによる細胞分化制御に関する研究

  • 1. A protein binding to the Jk recombination sequence of immunoglobulin genes contains a sequence related to the integrase motif. Matsunami, N., Hamaguchi, Y., Yamamoto, Y., Kuze, K., Kangawa, K., Matsuo, H., Kawaichi M. and Honjo, T. Nature 342 934-937 (1989)
  • 2. The Drosophila homolog of the immunoglobulin recombination signal-binding protein regulates peripheral nervous system development. Furukawa, T., Maruyama, S., Kawaichi, M. and Honjo, T. Cell 69 1191-1197 (1992)
  • 3. Epstein-Barr virus nuclear antigen 2 exerts its transactivating function through interaction with recombination signal binding protein RBP-Jk, the homologue of Drosophila Suppressor of Hairless. Zimber-Strobl, U., Strol, L. J., Meitinger, C., Hinrichs, R.,Sakai, T., Furukawa, T., Honjo, T. and Bornkamm. G. W. EMBO. J. 13 4973-4982 (1994)
  • 4. Physical interaction between a novel domain of the receptor notch and the transcription factor RBP-Jk/Su(H). Tamura, K., Taniguchi, Y., Minoguchi, S., Sakai, T., Tin Tun, Furukawa, T. and Honjo, T. Curr. Biol. 5 1416-1423 (1995)
  • 5. Disruption of the mouse RBP-Jk gene results in early embryonic death. Oka, C., Nakano, T., Wakeham, A., Mori, C., Sakai, T., Okazaki, S., Kawaichi, M., Shiota, K., Mak, T. and Honjo, T. Development 121 3291-3301 (1995)
  • 6. Involvement of RBP-J in biological functions of mouse Notch 1 and its derivatives. Kato, H., Taniguchi, Y., Kurooka, H., Minoguchi, S., Sakai, T., Nomura-Okazaki, S., Tamura, K. and Honjo, T. Development 124 4133-4141 (1997)
  • 7. Notch-signalling controls pancreatic cell differentiation. Apelqviist, A., Li, H., Sommer, L., Beatus, P., Anderson, D. J., Honjo, T., de Hrabe, M. H., Lendahl, U. and Edlund, H. Nature 400 877-881 (1999)
  • 8. Notch / RBP-J signaling is involved in cell fate determination of marginal zone B cells. Tanigaki, K., Han, H., Yamamoto, N., Tashiro, K., Ikegawa, M., Kuroda, K. and Honjo, T. Nature Immunol. 3 443-450 (2002)
  • 9. Regulation of marginal zone B cell development by MINT, a suppressor of Notch/RBP-J signaling pathway. Kuroda, K., Han, H., Tani, S., Tanigaki, K., Tin Tun, Furukawa, T., Taniguchi, Y., Kurooka, H., Hamada, Y., Toyokuni, S. and Honjo, T. Immunity 18 1-20 (2003)
  • 10. Regulation of ab gd T cell lineage commitment and peripheral T cell response by Notch/RBP-J signaling. Tanigaki, K., Tsuji, M., Yamamoto, N., Han, H., Tsukada, J., Inoue, H., Kubo, M and Honjo, T. Immunity 20 611-622 (2004)
  • 11. Instruction of distinct CD4 T helper cell fates by different Notch ligands on antigen-presenting cells. Amsen, D., Blander, J. M., Lee, G. R., Tanigaki, K., Honjo, T. and Flavell, R. A. Cell 117 515-526 (2004)

●IL-2レセプターα鎖cDNA単離に関する研究

  • 1. Molecular cloning of cDNA encoding human interleukin-2 receptor. Nikaido, T., Shimizu, A., Ishida, N., Sabe, H., Teshigawara, K., Maeda, M., Uchiyama, T., Yodoi, J. and Honjo, T. Nature 311 631-635 (1984)
  • 2. Expression of functional human interleukin 2 receptor in mouse T cells by cDNA transfection. Kondo, S., Shimizu, A., Maeda, M., Tagaya, Y., Yodoi, J. and Honjo, T. Nature 320 75-77 (1986)
  • 3. Expression and functional characterization of artificial mutants of interleukin-2 receptor. Kondo, S., Kinoshita, M., Shimizu, A., Saito, Y., Konishi, M., Sabe, H. and Honjo, T. Nature 327 64-67 (1987)
  • 4. Expression of functional interleukin-2 receptors in human light chain/Tac transgenic mice. Nishi, M., Ishida, Y. and Honjo, T. Nature 331 267-269 (1988)
  • その他詳細につきましては下記サイトをご覧ください。
    http://www2.mfour.med.kyoto-u.ac.jp/index.html