CCII 京都大学大学院医学研究科附属 がん免疫総合研究センター

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ファガラサン・シドニア教授
高次統御システム間制御部門

　

学歴

  • ユーリュ・ハツィエガーヌ医科薬科大学（在ルーマニア・クルージュ=ナポカ市）卒業、医学士（M.D.）取得。
  • 同大学の臨床検査、微生物学、生化学および血液学にてレジデント・専門職を務める。
  • 文部省客員研究員として来日し、京都大学医学部医化学部門にて医学博士号(Ph.D.)取得。

職歴

  • 理化学研究所、生命医科学研究センター、粘膜免疫研究チーム, チームリーダー
  • 京都大学医学研究科附属がん免疫総合研究センター（CCII）、高次統御システム間制御部門、教授

研究内容

私たちはこれまでの粘膜免疫の研究を通じ、共生細菌や粘膜バリアの制御機構、および全身性ホメオスタシスを成立させる上で免疫系が果たしている予想外の役割を明らかにしてきました。すなわち、宿主ー腸内細菌の共生関係の維持のためのIgAの役割、細胞および分子レベルでのIgA産生メカニズム、獲得免疫系が腸内細菌叢の発達・維持に果たす役割などを解明してきたのです。さらに、IgA産生においてT細胞が重要な役割を果たし、シグナル受容体（PD-1など）や転写因子（Foxp3、Bcl6など）による恒常性維持機構によって腸内細菌との共生関係を築いていることも実証しました。加えて粘膜における抗体産生異常が腸内細菌の異常増殖を招き、それによって全身性の免疫活性化を介して自己免疫応答を誘導することも突き止めました。

最近では、システム生物学的アプローチを用いて、腸内細菌と免疫システムの相互作用が全身性に長期的な影響を及ぼすことを見出しました。免疫学的な解析に加えて、メタボロームやマウスの行動学的評価などを組み合わせることで、慢性的な全身性免疫応答が脳の生理機能に影響し、情動変化を及ぼすことを明らかにしました。

我々は免疫細胞が抗原刺激を受けた際に、活性化に合わせて細胞内代謝系を適応させることで分泌される免疫代謝物（Secreted Immune Metabolite; SIMet）に注目し、免疫応答の制御および免疫細胞が構成するネットワークにおける相互作用のための重要な因子であると考え、研究を進めています。

がんに対する免疫チェックポイント阻害の効果を裏付ける基礎生物学な知見を蓄積することは、がん免疫療法をより効果的・効率的な治療へとするための重要なアプローチであると考えています。

受賞歴

主な論文

Muna Al-Habsi, Kenji Chamoto, Ken Matsumoto, Norimichi Nomura, Baihao Zhang, Yuki Sugiura, Kazuhiro Sonomura, Aprilia Maharani, Yuka Nakajima, Yibo Wu, Yayoi Nomura, Rosemary Menzies, Masaki Tajima, Koji Kitaoka, Yasuharu Haku, Sara Delghandi, Keiko Yurimoto, Fumihiko Matsuda, So Iwata, Toshihiko Ogura, Sidonia Fagarasan, Tasuku Honjo. Spermidine activates mitochondrial trifunctional protein & improves antitumor immunity in mice, Science 378(6618) eabj3510 Oct 28, (2022). DOI: https://www.science.org/doi/10.1126/science.abj3510

Zhang, B., Vogelzang, A., Miyajima, M., Sugiura, Y., Wu, Y., Chamoto, K., Nakano, R., Hatae, R., Menzies, R.J., Sonomura, K., Hojo, N., Ogawa, T., Kobayashi, W., Tsutsui, Y., Yamamoto, S., Maruya, M., Narushima, S., Suzuki, K., Sugiya, H., Murakami, K., Hashimoto, M., Ueno, H., Kobayashi, T., Ito, K., Hirano, T., Shiroguchi, K., Matsuda, F., Suematsu, M., Honjo, T., Fagarasan, S. Bcell-derived GABA elicits IL-10+ macrophages to limit anti-tumour immunity. Nature 599, 471-476 (2021). DOI: https://doi.org/10.1038/s41586-021-04082-1

Miyajima, M., Zhang, B., Sugiura, Y., Sonomura, K., Guerrini, M.M., Tsutsui, Y., Maruya, M., Vogelzang, A., Chamoto, K., Honda, K., Hikida, T., Qin, H., Sanuki, R., Suzuki, K., Furukawa, T., Ishihama, Y., Matsuda, F., Suematsu, M., Honjo, T., Fagarasan, S. Metabolic shift induced by systemic activation of T cells in PD-1 deficient mice perturbs brain monoamines & emotional behavior. Nat Immunol. 18, 1342-1352 (2017). DOI: doi.org/10.1038/ni.3867

Chamoto, K., Chowdhury, PS, Kumar, A., Sonomura, K., Matsuda, F., Fagarasan, S., Honjo, T. Mitochondrial activation chemicals synergize with surface receptor PD-1 blockade for T cell-dependent antitumor activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 114(5):E761-E770 (2017). DOI: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1620433114

Kawamoto, S., Maruya, M., Kato, LM., Suda, W., Atarashi, K., Doi, Y., Tsutsui, Y., Qin, H., Honda, K., Okada, T., Hattori, M., Fagarasan, S. Foxp3(+) T cells regulate immunoglobulin a selection & facilitate diversification of bacterial species responsible for immune homeostasis. Immunity. 2014 Jul 17;41(1):152-65. DOI: 10.1016/j.immuni.2014.05.016

Kawamoto, S., Tran, TH., Maruya, M., Suzuki, K., Doi, Y., Yumi, T., Kato, ML., Fagarasan, S. The inhibitory receptor PD-1 regulates IgA selection & bacterial composition in the gut. Science 2012, 336(6080):485-9. DOI: 10.1126/science.1217718

Tsuji, M., Komatsu, N., Kawamoto, S., Suzuki, K., Kanagawa, O., Honjo, T., Hori, S., Fagarasan, S. Preferential generation of follicular B helper T (TFH) cells from Foxp3+ T cells in gut Peyer’s patches. Science, 2009, 323, 1488-1492. DOI: https://10.1126/science.1169152

Tsuji, M., Suzuki, K., Kitamura, H., Maruya, M., Kinoshita, K., Ivaylo, II., Itoh, K., Littman, DR., Fagarasan, S. Requirement for Lymphoid tissue-inducer cells in isolated follicle formation and T cell-independent immunoglobulin A generation in the gut. Immunity. 2008 Aug 15;29(2):261-71. DOI: https://10.1016/j.immuni.2008.05.014

Suzuki, K., Meek, B., Doi, Y., Muramatsu, M., Chiba, T., Honjo, T., Fagarasan, S. Aberrant expansion of segmented filamentous bacteria in IgA-deficient gut. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 17;101(7):1981-6. DOI: https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.0307317101

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